Inmunidad especializada en las barreras epiteliales y 

en los tejidos con privilegio inmunitario

El sistema inmunitario ha desarrollado propiedades especializadas en diferentes partes del cuerpo, especialmente en los tejidos barrera epiteliales. Estas características son esenciales en la protección contra los tipos de microbios que más suelen encontrarse en esas localizaciones, y además aseguran que vivamos en armonía con los microorganismos comensales no patógenos que colonizan las superficies epiteliales y las luces de los órganos mucosos.

Al conjunto de componentes de células y moléculas inmunitarias que sirven a funciones especializadas en una localización anatómica particular se le llama sistema inmunitario regional.

Los sistemas inmunitarios regionales abarcan el sistema inmunitario mucoso, que protege a las barreras mucosas digestiva, broncopulmonar y genitourinaria, y el sistema inmunitario cutáneo (piel)

Características generales de la inmunidad en las barreras epiteliales

ü  Los sistemas inmunitarios en las barreras epiteliales comparten una organización anatómica básica, con una capa epitelial externa que impide la invasión microbiana, un tejido conjuntivo subyacente que contiene células de varios tipos que median las respuestas inmunitarias, y ganglios linfáticos.

ü  Los sistemas inmunitarios regionales contienen tipos celulares y moléculas especializadas que pueden no abundar en otros lugares.

ü  Los linfocitos efectores que se generan en los ganglios linfáticos de drenaje o en los MALT de un sistema inmunitario regional particular entrarán y se alojarán de forma preferente en el mismo órgano.

ü  Los sistemas inmunitarios regionales tienen importantes funciones reguladoras, que sirven para impedir respuestas no deseadas a microbios no patógenos y a sustancias extrañas que probablemente estén presentes en diferentes barreras.

Inmunidad en el tubo digestivo

El tubo digestivo, como otros tejidos mucosos, está compuesto de una estructura tubular recubierta de una capa continua de células epiteliales asentada sobre una membrana basal que sirve de barrera física al ambiente externo. Por debajo del epitelio hay una capa de tejido conjuntivo laxo, llamada lámina propia en el intestino, que contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y tejido linfático asociado a la mucosa.

Componentes celulares del sistema inmunitario mucoso en el intestino

El tubo digestivo tiene dos propiedades notables. Primera, la mucosa combinada del intestino delgado y del grueso tiene un área superficial total de más de 200 m², compuesta, sobre todo, de vellosidades del intestino delgado y micro vellosidades. Segundo, la luz del intestino está llena de microbios, muchos de los cuales se ingieren junto con los alimentos, y la mayoría de los cuales crecen continuamente en la superficie mucosa de los sujetos sanos como comensales.

Se calcula que más de 500 especies diferentes de bacterias, viven en el intestino del mamífero. Esto es 10 veces más que el número de todas las células del cuerpo, hemos evolucionado de forma que dependemos de estos comensales para diversas funciones, como la degradación de componentes de nuestra dieta que nuestras propias células no pueden digerir.

Aunque los microorganismos comensales son beneficiosos cuando están contenidos en el exterior de la barrera mucosa intestinal, pueden ser mortales si la atraviesan y entran en la circulación o atraviesan la pared intestinal, especialmente en sujetos inmunodeprimidos.

Además, microorganismos patógenos no comensales pueden llegar a convertirse en parte de la mezcla diversa de microorganismos que componen la flora del intestino en cualquier momento si se ingieren en alimentos o agua contaminados.

Estos microorganismos patógenos, incluidos bacterias, virus, protozoos y parásitos helmintos, pueden provocar enfermedades significativas, a menudo sin invadir el recubrimiento epitelial e incluso aunque representen una mínima fracción de los microbios de la luz intestinal. Para mantener la salud, el sistema inmunitario mucoso debe ser capaz de reconocer y eliminar este número pequeño de microorganismos patógenos en presencia de un número abrumador de microbios no patógenos.

Inmunidad innata en el tubo digestivo

Las células epiteliales intestinales que recubren los intestinos delgado y grueso forman una parte integral del sistema inmunitario innato digestivo.

Hay varios tipos diferentes de células epiteliales intestinales, todas derivadas de un precursor común que se encuentra en las criptas de las glándulas intestinales. Entre ellas están las células caliciformes secretoras de moco, que residen en la parte superior de las vellosidades intestinales; las células epiteliales encargadas de la absorción y que secretan citocinas; las células M captadoras de antígenos, que están en las estructuras especializadas de la cúpula que se encuentra por encima de los tejidos linfáticos; y las células de Paneth secretoras de péptidos antibacterianos, que se encuentran en el fondo de las criptas. Todos estos tipos celulares contribuyen de diferentes formas a la función de barrera de la mucosa.

Además, las células epiteliales mucosas producen sustancias antimicrobianas, como las defensinas.

Las células inmunitarias innatas efectoras de la lámina propia son los macrófagos, las células dendríticas y los mastocitos. Los linfocitos intraepiteliales, como los linfocitos T gd, proporcionando una defensa contra microbios frecuentes en la barrera epitelial intestinal.

Inmunidad adaptativa en el tubo digestivo

Las características anatómicas especializadas de la inmunidad adaptativa en el intestino son los cúmulos de tejido linfático justo por debajo del recubrimiento epitelial que forman el tejido linfático asociado al intestino (GALT), como las amígdalas orofaríngeas, las placas de Peyer en el íleon y cúmulos similares en el colon. Las células M del recubrimiento epitelial captan antígenos de la luz y los transportan a las células presentadoras de antígenos en el GALT. Las Células dendríticas de la lámina propia extienden sus procesos a través de las células epiteliales que recubren el intestino para captar antígenos de la luz. Hay también linfocitos efectores difusos en la lámina propia del intestino y en los ganglios linfáticos mesentéricos, donde se inician muchas de las respuestas inmunitarias adaptativas de la pared intestinal.

Células dendríticas en la mucosa intestinal

Inmunidad en el sistema respiratorio

La mucosa del sistema respiratorio recubre las vías nasales, la nasofaringe, la tráquea y el árbol bronquial. Los alvéolos, las terminaciones saculares recubiertas de epitelio de las vías respiratorias bronquiales, también pueden considerarse parte de la mucosa respiratoria. La inhalación de aire expone la mucosa respiratoria a una amplia variedad de sustancias extrañas, como microorganismos infecciosos de transmisión aérea, pólenes de plantas, partículas de polvo y otros antígenos ambientales diversos.

Inmunidad innata en el sistema respiratorio

El epitelio cilíndrico ciliado seudoestratificado que recubre la mayor parte de la mucosa respiratoria, incluidas las vías nasales, la nasofaringe y el árbol bronquial, realizan funciones de barreras físicas y química similares a las del epitelio intestinal, en virtud de las uniones herméticas existentes entre las células y la secreción de moco, las defensinas y las catelicidinas.

El moco en las vías respiratorias atrapa las sustancias extrañas, como los microbios, y los cilios mueven el moco y los microbios atrapados hacia arriba para sacarlos de los pulmones.

Inmunidad adaptativa en el sistema respiratorio

La inmunidad humoral protectora en las vías respiratorias está dominada por la IgA secretora, como en otros tejidos mucosos, aunque la cantidad de IgA secretada es mucho menor que en el tubo digestivo. La IgG secretora desempeña una función importante en la vía respiratoria superior. Las localizaciones anatómicas de la activación, diferenciación y cambio al isotipo IgA del linfocito B virgen pueden variar, pero suelen afectar a las amígdalas y las adenoides en la nasofaringe, y a los ganglios linfáticos mediastínicos y adyacentes a los bronquios en los pulmones.

El alojamiento de las células plasmáticas secretoras de IgA en el tejido de la vía respiratoria próximo al epitelio de la mucosa respiratoria depende de la quimiocina CCL28 secretada por el epitelio respiratorio y su receptor CCR10 en las células plasmáticas. La IgA y la IgG son transportadas a la luz de la vía respiratoria gracias al mismo receptor poli-Ig y el mecanismo de FcRn de transporte transcelular que en el intestino.

Inmunidad en el sistema genitourinario

 La defensa inmunitaria innata contra la invasión microbiana y la infección en la mucosa genitourinaria se apoya, sobre todo, en el recubrimiento epitelial, como en otras barreras mucosas. El epitelio escamoso estratificado recubre la mucosa vaginal y la región terminal de la uretra masculina, y una sola capa de epitelio cilíndrico secretor de moco recubre la vía genital femenina superior.

El epitelio vaginal contiene células de Langerhans y varias CD, y se han descrito macrófagos por debajo del epitelio de la vagina, el endocérvix y la uretra. También residen linfocitos B y T en la mucosa genital.

Al contrario que otras mucosas, en las que la IgA es el isotipo de anticuerpo dominante, la mayoría de los anticuerpos de las secreciones genitales son IgG, alrededor de la mitad de las cuales las producen células plasmáticas de la mucosa de la vía genital; el resto viene de la circulación.

El sistema inmunitario cutáneo

Es una interfaz entre el interior del organismo y el medio ambiente, barrera muy eficiente en la protección contra los agentes patógenos.

Muy pocos gérmenes tienen la capacidad de penetrar la piel intacta. Se requiere una herida, trauma, quemadura, intervención quirúrgica o picadura de un vector tipo artrópodo, para que un patógeno pueda ingresar a los tejidos.

La piel tiene dos capas principales, la epidermis externa, compuesta, sobre todo, de células epiteliales, y, separada por una fina membrana basal, la dermis subyacente, compuesta de tejido conjuntivo y anejos especializados, como los folículos y las glándulas sudoríparas. Dentro de las dos capas, diversos tipos celulares y sus productos, que conforman el sistema inmunitario cutáneo, proporcionan una barrera física y una defensa inmunitaria activa contra los microbios.

Componentes celulares del sistema inmunitario cutaneo

Respuestas inmunitarias innatas y adaptativas en la piel

La epidermis constituye una barrera física a la invasión microbiana. La epidermis consiste en múltiples capas de epitelio escamoso estratificado, compuesta casi por completo de células epiteliales especializadas llamadas queratinocitos.

Las CD abundan en la piel y median las respuestas inmunitarias innatas. Estas CD también transportan antígenos microbianos y ambientales que entran a través de la piel hasta los ganglios linfáticos de drenaje, donde inician respuestas de linfocitos T. Las células de Langerhans son el principal tipo de CD de la epidermis, y hay varios subgrupos diferentes de CD dérmicas. Las CD derivadas de la piel proporcionan señales, como la vitamina D, a los linfocitos T vírgenes que activan en la linfa, lo que induce quimiocinas y moléculas de adhesión que favorecen el alojamiento de los linfocitos T efectores en la piel.

Una fracción significativa de los linfocitos T del cuerpo están en la piel. La mayoría de estos linfocitos T son linfocitos T efectores o memoria CD4+ o CD8+ en la dermis. Los linfocitos TH1, TH2yTH17 son importantes en la defensa contra diferentes tipos de microorganismos patógenos que invaden la piel, mientras que los linfocitos TH1yTH17 contribuyen a dermatosis inflamatorias como la psoriasis.

Tejidos con privilegio inmunitario

Las respuestas inmunitarias y la inflamación asociada en ciertas partes del cuerpo, como el encéfalo, el ojo, el testículo, placenta y el feto, conllevan un riesgo alto de disfunción mortal del órgano o de fracaso reproductivo. Estos tejidos, que han evolucionado para protegerse, en un grado variable, de las respuestas inmunitarias, se llaman tejidos con privilegio inmunitario.

Privilegio inmunitario en el ojo, encéfalo y el testículo

El ojo

La visión, que es esencial para la supervivencia de la mayoría de los mamíferos, puede afectarse fácilmente por una inflamación dentro del ojo. Los mecanismos desarrollados para minimizar la probabilidad de las respuestas inmunitarias y la inflamación en el ojo se han descrito con mayor detalle en la cámara anterior, un espacio lleno de líquido que hay entre la córnea transparente por delante, y el iris y el cristalino por detrás. La inflamación en esta cámara podría llevar a la opacificación de la córnea y cristalino transparentes, con una pérdida de la visión. Al menos algunas de las propiedades del privilegio inmunitario estudiadas en la cámara anterior también se aplican a otras zonas del ojo, como la cavidad vítrea y el espacio subretiniano.

Hay varios factores solubles con propiedades inmunodepresoras y antiinflamatorias en el humor acuoso que llena la cámara anterior, como los neuropéptidos (hormona estimuladora del melanocito a, el péptido vasointestinal, la somatostatina), el TGF-b y la indolamina 2,3-dioxigenasa. Las células que recubren la cámara anterior, como el epitelio del iris y el endotelio, expresan de forma constitutiva el ligando de Fas y el PD-L1, que pueden inducir la muerte o inactivación de los linfocitos T, respectivamente.

La desviación inmunitaria asociada a la cámara anterior es un fenómeno en el que la introducción de antígenos proteínicos extraños en la región anterior del ojo induce activamente la tolerancia sistémica a ese antígeno. Este fenómeno reduce probablemente la posibilidad de que se monten respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos extraños que puedan localizarse en el ojo. La tolerancia es detectable en forma de una respuesta inflamatoria de linfocitos T o de anticuerpos disminuida al mismo antígeno cuando se introduzca en otros lugares fuera del ojo comparada con la respuesta que se daría en sujetos que no hubieran recibido el antígeno por vía intraocular.

El encéfalo

La inflamación en el encéfalo puede provocar un trastorno funcional y la muerte en las neuronas, con consecuencias desastrosas. Las características anatómicas del encéfalo que reducen la inmunidad adaptativa a los antígenos son la falta de un drenaje linfático tradicional y la escasez de células dendríticas. La llegada de células inmunitarias y mediadores inflamatorios al encéfalo se ve reducida por la naturaleza de las uniones herméticas que hay entre las células endoteliales microvasculares (la también conocida como barrera hematoencefálica).

El encéfalo es rico en macrófagos residentes, llamados microglia, que se activan en respuesta a la lesión tisular o a las infecciones del encéfalo.

El testículo

El privilegio inmunitario en el testículo sirve para limitar una inflamación que puede alterar la fertilidad masculina. Muchos antígenos propios del testículo del adulto se expresan por primera vez en la pubertad, mucho después del desarrollo de un sistema inmunitario competente, que puede incluir linfocitos T y B precursores específicos frente a antígenos del testículo. Por tanto, el privilegio inmunitario en el testículo también puede servir para evitar la autoinmunidad. El testículo, como el ojo y el encéfalo, tiene una barrera hematoencefálica con uniones endoteliales herméticas especializadas que limitan la llegada de células y moléculas a las zonas donde tiene lugar la espermatogenia. El ambiente hormonal del testículo, que es rico en andrógenos, tiene una influencia antiinflamatoria sobre los macrófagos. Las células de Leydig, las células de Sertoli y las células peritubulares producen TGF-b, que probablemente contribuye a la supresión inmunitaria local.

Privilegio inmunitario del feto de los mamíferos

Los mamíferos han desarrollado mecanismos que impiden el rechazo inmunitario materno del feto en desarrollo, que siempre expresa antígenos paternos que son alógenos para la madre. Estos mecanismos parecen actuar de forma local en la interfaz placentario-fetal, ya que la madre no muestra tolerancia a los aloantígenos paternos. Entre los posibles mecanismos están la falta de expresión del MHC en los trofoblastos fetales, la expresión de citocinas inmunodepresoras, las acciones de los Treg y el agotamiento local de triptófano mediado por la indolamina 2,3-dioxigenasa, que es necesaria para el crecimiento del linfocito.


Bibliografia
Abul K. Abbas,  Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai, “Inmunologia celular y molecular” 8va edición,  Elsevier

Rojas, W., Anaya, J.M., Cano, L.E., Aristzábal, B., Gómez, L.M., & Lopera, D. . (2015). “Inmunología de Rojas”. Medellín, Colombia; CIB Fondo Editorial.